L'interazione tra il recettore umano ACE2 e la proteina Spike di SARS-CoV-2 come bersaglio di un approccio integrato volto a prevenire l'internalizzazione del virus
Partecipanti al progetto
- Montanini Prof.ssa Barbara (Coordinatore)
- Bolchi Prof. Angelo
- Ottonello Prof. Simone
- Garrapa Dott.ssa Valentina
- Cavazzini Dott. Davide
- Levati Dott.ssa Elisabetta
- Caputo Dott.ssa Alessia (Dottorando)
- Leo Alessia (Studente)
Descrizione del progetto
Numerosi studi hanno identificato l’Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2) come il recettore che media l’entrata di SARS-CoV-2 (e di altri Coronavirus) all’interno delle cellule dell’ospite. La struttura tridimensionale del complesso RBD-ACE2, recentemente pubblicata, ha messo in luce i dettagli dell’interazione tra ACE2 e la porzione apicale del dominio RBD della proteina Spike S1. Derivati ricombinanti del recettore ACE2 possono quindi funzionare da ‘trappole’ per il virus (‘decoy’), in grado di sequestrarlo, e impedendone così l’interazione con le cellule bersaglio con un meccanismo simile a quello degli anticorpi neutralizzanti. Altrettanto interessanti, potrebbero essere ‘small-molecules’ in grado di interferire direttamente con l’interazione tra ACE2 e S1-RBD.
L’obiettivo del presente progetto è l’identificazione di inibitori dell’interazione ACE2-Spike, come strategia terapeutico-preventiva volta ad interferire con la fase più precoce del processo di infezione del virus SARS-CoV-2. Questo obiettivo verrà perseguito utilizzando due strategie complementari: i) lo sviluppo di ACE2 decoys derivati da un’approfondita analisi strutturale e formulati sotto forma di polveri inalabili; ii) l’identificazione di composti inibitori mediante un approccio di virtual screening seguito da un’analisi in vivo mediante tecnologia yBRET. Entrambi gli inibitori verranno valutati per la loro capacità di interferire con l’interazione Spike-ACE2 mediante saggi di neutralizzazione in vitro. Il decoy formulato come polvere inalabile verrà usato per test di efficacia in topi “umanizzati” per ACE2, all’interno della collaborazione con preclinics GmBH, una biotech tedesca da tempo attiva in questo particolare ambito di ricerca.
Risultati e pubblicazioni
Glieca, S, Cavazzini, D, Levati, E, Garrapa, V, Bolchi, A, Franceschi, V, Odau, S, Ottonello, S, Donofrio, G, FüNer, J, Sonvico, F, Bettini, R, Montanini, B., & Buttini, F. (2023) A dry powder formulation for peripheral lung delivery and absorption of an anti-SARS-CoV-2 ACE2 decoy polypeptide, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 191.