Prof. Matteo Tegoni

La mia attività di ricerca ha riguardato principalmente lo studio degli equilibri di formazione di complessi metallici in soluzione. Questi studi sono stati condotti nel campo della chimica bioinorganica e supramolecolare. Le mie competenze riguardano principalmente lo studio della termodinamica e della cinetica di formazione di complessi metallici, e lo studio della speciazione di sistemi metallo-leganti metallici in soluzione, al fine di stabilire la relazione tra le loro caratteristiche strutturali e le loro proprietà sia chimico-fisiche che biologiche. In particolare ho condotto ricerche su tre aree: lo studio della chimica dei metallacrowns, lo studio di complessi di rame come nuovi agenti antiproliferativi / antitumorali, e lo studio di rame con metallopeptidi progettati de novo.

Il primo progetto ha riguardato lo studio di una classe di metallamacrocicli denominati metallacrowns, dei quali ho elucidato quantitativamente la termodinamica del loro self-assembly in soluzione. Nel secondo progetto ho collaborato allo sviluppo di antitumorali / complessi antiproliferativa: il mio ruolo specifico è stato mettere a punto strategie per lo studio della loro stabilità e correlare la speciazione in soluzione con la loro reattività nei sistemi biologici. Il terzo tema di ricerca, più recente, riguarda lo studio di peptidi progettati de novo al fine di sviluppare costrutti peptidici in grado di legare il rame(I/II) per controllare la struttura del sito metallico e le sue proprietà spettroscopiche e di reattività.

My scientific activity has been carried out in the field of the formation equilibria of metal complexes in solution. These studies had relevance in the area of  bioinorganic and supramolecular chemistry. My competences mainly relate with the study of thermodynamics and the kinetics of formation of metal complexes, and with the study of the speciation of the metal-metal bond systems in solution. My research has the principal aim to establish the relationship between the structural features of metal complexes and their properties, both chemical- physical and biological.

In have carried out research on three scientific topics: the study of chemistry of metallacrowns, the study of copper complexes as new antiproliferative / anticancer agents, and the copper study of de novo designed metallopeptides.

The first project related with the study of a class of metallamacrocycles named metallacrowns. In this project I have quantitatively clarified the thermodynamics of their self-assembly in solution. In the second project I collaborated on the development of anti-cancer / anti-proliferative complexes: my specific role was to develop strategies for the study of their stability and correlate the speciation in solution with their reactivity in biological systems. The third topic, which is more recent, relates with the study of designed de novo peptides with the aim to develop peptide constructs capable of mimicking the structure of the metal site of metalloproteins, their spectroscopic properties, and their reactivity.

Progetti di ricerca

• Metallacrowns

Il campo della progettazione e self-assembly dei metallamacrocicli si è esteso enormemente negli ultimi due decenni. In questo campo, il contributo principale della mia ricerca è stato quello di chiarire alcuni aspetti della chimica in soluzione di una classe di molecole denominate metallacrowns. I Metallacrowns (MC) sono una classe di complessi supramolecolari caratterizzati da un numero relativamente elevato di ioni metallici confinati in un costrutto di coordinazione di piccole dimensioni. In virtù di questa proprietà, i MC presentano peculiari proprietà magnetiche (single-molecule magnets), ottiche e di luminescenza, catalitiche, di riconoscimento molecolare (cationi e anioni). Inoltre, essi posso essere usati come quali sintoni per isolare polimeri di coordinazione. I metallacrowns sono molecole cicliche nelle quali leganti a ponte (es. amminoidrossammati) sono coordinati a ioni metallici a formare strutture planari. Queste molecole sono caratterizzate da una cavità analoga a quella degli eteri corona in grado di coordinare ioni metallici di transizione, alcalino-terrosi e lantanidi o attinidi. Le proprietà degli ioni metallici e dei leganti utilizzati (geometria di coordinazione, preorganizzazione ecc.) permettono di controllare la geometria e le dimensioni dei metallacrowns.

La mia ricerca ha riguardato in particolare lo studio della termodinamica e della cinetica di self-assembly dei MC, e più in generale delle loro proprietà chimico fisiche in soluzione in funzione della natura dei leganti utilizzati. Con l'eccezione dei più recenti, i risultati di questa mia linea di ricerca sono stati riassunti in una review che descrive gli aspetti più importanti della termodinamica del self-assembly e degli equilibri host-guest di metallacrowns di rame in soluzione, della quale io sono corresponding author (Tegoni M, Remelli M, (2012) Metallacrowns of copper(II) and aminohydroxamates: Thermodynamics of self assembly and host-guest equilibria COORD. CHEM. REV., 256(1-2), 289-315). Inoltre, in qualità di coordinatore ho ricevuto un finanziamento da parte del Research Executive Agency dell'Unione Europea nel contesto di un progetto europeo Marie Curie IRSES di collaborazione internazionale inteso a sostenere lo sviluppo della chimica del metallacrowns in collaborazione con altri sei partner sia UE che extra-UE.

Il mio interesse per la termodinamica della formazione di complessi metallici è iniziato durante il mio dottorato di ricercadurante il quale mi sono occupato dello studio della stabilità termodinamica di complessi ternari di rame(II) con derivati ​​idrossammici e amminoacidi chirali per ottenere discriminazione enantioselettiva dei leganti amminoacidici (Dallavalle F, Folesani G, Sabatini A, Tegoni M, Vacca A (2001) Formation equilibria of ternary complexes of copper(II) with (S)-tryptophanhydroxamic acid and both D- and L-amino acids in aqueous solution, POLYHEDRON 20: 103-109.). Attraverso studi più approfonditi abbiamo verificato che la speciazione Cu(II)/α-amminoidrossammato riportata in letteratura ed accettata da oltre vent'anni non era corretta. In particolare, abbiamo evidenziato la formazione di metallacrowns a pH specifici del tutto inattesa per questi leganti (Dallavalle F, Tegoni M (2001) Speciation and structure of copper(II) complexes with (S)-phenylalanine- and (S)-tryptophanhydroxamic acids in methanol/water solution: a combined potentiometric, spectrophotometric, CD and ESI-MS study. POLYHEDRON 20:2697-2704; Careri M, Dallavalle F, Tegoni M, Zagnoni I (2003) Pentacopper(II) 12-metallacrown-4 complexes with α- and β-aminohydroxamic acids in aqueous solution: a reinvestigation. J. INORG. BIOCHEM. 93:174-180; Tegoni M, Dallavalle F, Belosi B, Remelli M (2004) Unexpected formation of a copper(II) 12-metallacrown-4 with (S)-glutamic-γ-hydroxamic acid: a thermodynamic and spectroscopic study in aqueous solution. DALTON TRANS.: 1329-1333). Le nostre osservazioni erano in contrasto con le correlazioni ad allora note che legano la stabilità dei metallacrowns con la geometria dei leganti utilizzati (note come "metallacrowns structural paradigm"), ed hanno ispirato il mio successivo lavoro di ricerca. Studiando la stabilità termodinamica dei MC in soluzione ho stabilito che la formazione dei metallacrowns non è ristretta ai leganti la cui geometria soddisfa il paradigma strutturale, ma anche a leganti differenti e che comunque la geometria di questi ultimi determina la stabilità dei MC assemblati (Tegoni M; Ferretti L; Sansone F; Remelli M; Bertolasi V; Dallavalle F (2007) Synthesis, Solution Thermodynamics, and X-ray Study of CuII [12]Metallacrown-4 with GABA Hydroxamic Acid: An Unprecedented Crystal Structure of a [12]MC-4 with a γ-Aminohydroxamate. CHEM. EUR. J. 13:1300-1308; Tegoni M, Remelli M, Bacco D, Marchiò L, Dallavalle F (2008) Copper(II) 12-metallacrown-4 complexes of α-, β- and γ-aminohydroxamic acids: a comparative thermodynamic study in aqueous solution. DALTON TRANS. 2693-2701). Il risultato generale di questi studi è stata l'elaborazione di un modello generale che interpreta le caratteristiche termodinamiche degli equilibri di self-assembly dei MC (come descritto nella review del 2012), sostenuto da una serie di recenti studi cinetici che hanno chiarito una parte del meccanismo di reazione che porta all'assembly dei MC partendo dai loro componenti liberi in soluzione (Beccia MR, García B, García-Tojal J, Leal JM, Secco F, Tegoni M, (2014) The mechanism of the Cu²⁺[12-MC_Cu(Alaha)-4] metallacrown formation and lanthanum(III) encapsulation. DALTON TRANS 43; 9271-82).

Il mio interesse nello studio dei metallacrowns si è esteso quelli in grado di complessare ioni lantanidi nella loro cavità, in quanto essi hanno proprietà peculiari come recettori per cationi, o proprietà magnetiche e di luminescenza. I miei studi sulla termodinamica in soluzione di questi composti hanno permesso di stabilire due loro caratteristiche principali: 1) i MC di lantanidi sono complessi molto stabili in un ampio intervallo di pH, e non sono soggetti a decomposizione promossa dalla formazione di idrossidi metallici a valori di pH elevati (Dallavalle F, Remelli M, Sansone F, Bacco D, Tegoni M (2010) Thermodynamics of Self-Assembly of Copper(II) 15-Metallacrown-5 of Eu(III) or Gd(III) with (S)-α-Alaninehydroxamic Acid in Aqueous Solution. INORG. CHEM. 49:1761-1772); 2) gli ioni lantanidi vengono complessati dai MC con stabilità diversi ordini di grandezza maggiori rispetto a quelli degli eteri corona. Inoltre, MC mostrano una maggiore selettività per le dimensioni dei lantanidi rispetto a quella degli eteri corona, portando alla conclusione che i MC possono essere utilizzati per il riconoscimento e la separazione di cationi (Tegoni M, Furlotti M, Tropiano M, Lim CS, Pecoraro VL (2010) Thermodynamics of Core Metal Replacement and Self-Assembly of Ca2+ 15-Metallacrown-5. INORG. CHEM. 49:5190-5201). Infine, abbiamo studiato le proprietà dei MC contenenti lantanidi come host per anioni organici dimostrando che anche in soluzione i MC agiscono come agenti di riconoscimento dei cationi e anioni organici. (Tegoni M, Tropiano M, L Marchiò (2009) Thermodynamics of binding of carboxylates to amphiphilic Eu³⁺/Cu²⁺ metallacrown.. DALTON TRANS. 6705-6708).

In una fase di studi successiva ho esteso lo studio della termodinamica di formazione dei MC anche a metallacrowns di Ni(II) e Zn(II), in quanto essi sono interessanti come recettori per lantanidi e per la preparazione di MC luminescenti, rispettivamente. Per quanto riguarda i MC di Ni(II), la loro termodinamica di formazione è molto differente da quella degli analoghi di Cu(II). In particolare ho dimostrato che con Ni(II) è possibile assemblare MC vacanti (ossia a cavità vuota) i quali presentano spiccate proprietà di riconoscimento per cationi (Bertolasi V, Dallavalle F, Galliera L, Marchetti N, Marchiò L, Remelli M, Tegoni M (2011) Metallacrowns of Ni(II) with α-aminohydroxamic acids in aqueous solution: beyond a 12-MC-4, an unexpected (vacant?) 15-MC-5. DALTON TRANS. 40:2491-501; Remelli M, Bacco D, Dallavalle F, Lazzari E, Marchetti N, Tegoni M, (2013) Stoichiometric diversity of Ni(ii) metallacrowns with β-alaninehydroxamic acid in aqueous solution. DALTON TRANS. 42, 8018-25). I sistemi Zn(II)/α-amminoidrossammato, al contrario, hanno un modello di speciazione analogo a quello di Cu(II), nonostante le differenze fra i cationi in termini di preferenze di geometrie di coordinazione (Marchiò L, Marchetti N, Atzeri C, Borghesani V, Remelli M, Tegoni M (2015) The peculiar behavior of Picha in the formation of metallacrown complexes with Cu^II, Ni^II and Zn^II in aqueous solution. DALTON TRANS. 44, 3237-50).

Recentemente ho utilizzato i Metallacrowns come unità costitutive per realizzare polimeri di coordinazione e network tridimensionali porosi, riuscendo a isolare il primo costrutto tridimensionale in grado di esibire una porosità permanente (Atzeri C, Marchiò L, Chow C Y, Kampf J W, Pecoraro V L, Tegoni M (2016) Design of 2D Porous Coordination Polymers Based on Metallacrown Units. CHEM EUR J 22, 6482-86). Attualmente il mio laboratorio è impegnato nello studio di sistemi porosi a base di metallacrowns, e nello studio di metallacriptati di metalli di transizione e/o lantanidi (Lamberts K, Tegoni M, Jiang X, Kou HZ, Englert U (2016) Silver complexation by metallacryptates. DALTON TRANS. 45, 284-295)

In questo progetto sono autore di 19 pubblicazioni, 9 delle quali come corresponding author. Ho presentato questi risultati attraverso tre seminari ad invito (Università di Pisa, Padova, e Milano Bicocca), due comunicazioni ed una keynote ad invito ad altrettante conferenze internazionali. Ho inoltre presentato 12 comunicazioni orali e 16 comunicazioni poster a conferenze nazionali ed internazionali. I risultati più recenti sono stati conseguiti nell'ambito di due progetti internazionali: Marie Curie IRSES "Metallacrowns" (7th FP European Union) e Bilaterale di Grande Rilevanza Italy-USA, 2016-2017. Nell'ambito di questo progetto ho trascorso 6 mesi in congedo per motivi di studio presso l'Università del Michigan (Ann Arbor, USA) per attività di ricerca sperimentale.

• Progettazione de novo di proteine

Negli ultimi anni ho esteso l'utilizzo delle tecniche per lo studio degli equilibri di formazione di complessi metallici in soluzione a sistemi rame(II)/peptidi progettati de novo. La progettazione de novo di peptidi o proteine è un approccio bottom-up che utilizza costrutti polipeptidici sintetici e semplificati per ottenere siti di coordinazione simili a quelli delle metalloproteine naturali. In queste molecole una quantità significativa della struttura proteica è idealmente rimossa, pur mantenendo sufficiente complessità strutturale da esibire un comportamento protein-like. Questi peptidi sintetici sono un approccio innovativo sia per creare metalloproteine ​​artificiali, sia per studiare la natura di sistemi coordinanti tipici di proteine naturali in sistemi semplificati.

La mia ricerca ha inizialmente riguardato la progettazione e la sintesi di un costrutto a tripla elica autoassemblata contenente un centro di rame di tipo 2, utilizzando una sequenza peptidica denominata TRI. I costrutti sintetizzati contengono un sito Cu(His)₃ all'interno del costrutto, e presentano fra le altre due caratteristiche peculiari: il rame è coordinato in maniera stabile sia come rame(I) che come rame(II), ed il metallopeptide possiede un'attività catalitica tipo nitrito reduttasi con produzione selettiva di ossido nitrico. (Tegoni M, Yu F, Bersellini M, Penner-Hahn JE, Pecoraro VL (2012) Designing a functional type 2 copper center that has nitrite reductase activity within α-helical coiled coils. PNAS - PROC. NATL. ACAD. SCI. U. S. A. 109:21234-9; Yu F, Cangelosi VM, Zastrow ML, Tegoni M, Plegaria JS, Tebo AG, Mocny CS, Ruckthong L, Qayyum H, Pecoraro VL (2014) Protein design: toward functional metalloenzymes. CHEM REV 114:3495-578). Il progetto che ha condotto all'isolamento di questo metallopeptide è stato incluso come progetto bilaterale di Grande Rilevanza Italia-USA ed inserito nella Dichiarazione congiunta di cooperazione Scientifica e Tecnologica tra Italia e Stati Uniti d'America per gli anni 2011-2012. Recentemente ho esteso questo progetto allo studio di peptidi contenenti siti di legame ATCUN legati covalentemente ad una molecola organica innocente (peptidi ramificati). Il progetto intende valutare se il legame dei metalli ai siti di coordinazione sia differente fra peptidi liberi in soluzione rispetto a quello che avviene su questi peptidi ramificati. Relativamente a questo progetto sono autore di 4 pubblicazioni su riviste internazionali, delle quali 2 come corresponding author e una come primo autore. Ho presentato i risultati di questo progetto a due conferenze ad invito (Simposio Artzyme Marsiglia, 2011; Simposio Chair Blaise Pascal, Parigi 2012) e a 6 comunicazioni orali ad altrettanti congressi nazionali ed internazionali.

In relazione a questo progetto, ho infine collaborato con ricercatori dell'Università di Parma nello studio della stabilità di complessi di rame(II) con leganti a tripode come modelli per cupredossine (4 pubblicazioni su riviste internazionali). Il mio contributo a questo progetto è stato lo studio della stabilità in soluzione di questi complessi utilizzando un approccio multitecnica. I risultati riguardanti gli equilibri in soluzione sono stati utilizzati per chiarire il comportamento elettrochimico, strutturale e spettroscopico di questi complessi modello (Gennari M. Tegoni M, Lanfranchi M, Pellinghelli MA, Giannetto M, Marchiò L (2008) Cu^I Complexes with N,N',S,S' Scorpionate Ligands: Evidence for Dimer-Monomer Equilibria. INORG. CHEM. 47:2223-2232; Gennari M, Tegoni M, Lanfranchi M, Pellinghelli MA, Marchio L (2007) A New Chiral N,N',O-Donor Heteroscorpionate Ligand. Structures of Ni²⁺, Cu²⁺, Zn2+ Complexes and Study of Solution Equilibria by Means of 1H NMR/UV-Vis Titrations and EXSY NMR Spectroscopy. INORG. CHEM. 46:3367-3377; Gennari M, Lanfranchi M, Marchio L, Pellinghelli MA, Tegoni M, Cammi R (2006) Cu(I) Dinuclear Complexes with Tripodal Ligands vs Monodentate Donors: Triphenylphosphine, Thiourea, and Pyridine. A 1H NMR Titration Study. INORG. CHEM. 45:3456-3466; 38.  Gennari, M.; Giannetto, M.; Lanfranchi, M.; Marchiò, L.; Pellinghelli, M. A.; Tegoni, M. (2004) Synthesis, structure and electrochemical properties of a nickel complex with the hydrotris[thioxotriazolyl-3-(2-pyridyl)]borate podand ligand. POLYHEDRON 23:1829-1835).

• Complessi di rame come agenti antiproliferativi

A partire dal 2000 ho condotto ricerche,  in collaborazione con ricercatori dell'Università di Parma, su complessi di rame(II) con leganti triazolici e tiosemicarbazonici ad attività antiprolifertaiva su clinee cellulari tumorali. Questi complessi sono stati studiati in termini di caratteristiche strutturali, di stabilità in soluzione e di attività antiproliferativa con l'obiettivo di chiarire la correlazione tra la loro stabilità termodinamica e la loro attività. Il mio contributo a questo progetto ha permesso di dimostrare che una elevata stabilità dei complessi (in particolare in presenza di costituenti del plasma) non è correlata con una maggiore attività, la quale risulta piuttosto legata alla lipofilicità dei leganti che fungono da ionofori e permettono al rame(II) di penetrare la barriera cellulare. (Dallavalle F, Gaccioli F, Franchi-Gazzola R, Lanfranchi M, Marchiò L, Pellinghelli MA, Tegoni M (2002) Synthesis, molecular structure, solution equilibrium, and antiproliferative activity of thioxotriazoline and thioxotriazole complexes of copper(II) and palladium(II). J. INORG. BIOCHEM. 92:95-104; Ferloni E, Lanfranchi M, Marchiò L, Metta G, Pellinghelli MA, Tegoni M, (2005) Structure, solution equilibria and magnetic properties of copper(II) complexes with new sulfurated triazoline derivatives of α-amino acids. INORG CHIM ACTA 358:147-160; Gaccioli F, Franchi-Gazzola R, Lanfranchi M, Marchiò L, Metta G, Pellinghelli MA, Tardito S, Tegoni M (2005) Synthesis, solution equilibria and antiproliferative activity of copper(II) aminomethyltriazole and aminomethylthioxotriazoline complexes. J INORG BIOCHEM 99:1573-1584; Tardito S, Bussolati O, Maffini M, Tegoni M, Giannetto M, Dall'Asta V, Franchi-Gazzola R, Lanfranchi M, Pellinghelli MA Mucchino C, Mori G, Marchiò L (2007) Thioamido coordination in a thioxo-1,2,4-triazole copper(II) complex enhances nonapoptotic programmed cell death associated with copper accumulation and oxidative stress in human cancer cells. J. MED. CHEM. 50:1916-24; Tardito S, Bassanetti I, Bignardi C, Elviri L, Tegoni, M, Mucchino C, Bussolati O, Franchi-Gazzola R, Marchiò L (2011) Copper binding agents acting as copper ionophores lead to caspase inhibition and paraptotic cell death in human cancer cells. J. AM. CHEM. SOC. 133:6235-42).

In quest'ambito di ricerca ho infine collaborato con ricercatori di Padova e Camerino sullo sviluppo di complessi di rame (II) con leganti fosfinici e tioetherici come antiproliferativi e antitumorali, per i quali ho valutato la loro stabilità termodinamica in presenza di leganti competitori come l'albumina e glutatione (Aquilanti G, Giorgetti M, Minicucci M, Papini G, Pellei M, Tegoni M, Trasatti A, Santini C (2011) A study on the coordinative versatility of new N,S-donor macrocyclic ligands: XAFS, and Cu²⁺ complexation thermodynamics in solution. DALTON TRANS. 40:2764-77; Tisato F, Refosco F, Porchia M, Tegoni M, Gandin V, Marzano C, Pellei M, Papini G, Lucato L, Seraglia R, Traldi P (2010) The relationship between the electrospray ionization behaviour and biological activity of some phosphino Cu(I) complexes. RAPID COMMUN. MASS SPECTROM. 24:1610-1616; Tisato F, Marzano C, Peruzzo V, Tegoni M, Giorgetti M, Damjanovic M, Trapananti A, Bagno A, Santini C, Pellei M, Porchia M, Gandin V, J. INORG. BIOCHEM. (2016) Insights into the cytotoxic activity of the phosphane copper(I) complex [Cu(thp)4][PF6], in press, DOI: 10.1016/j.jinorgbio.2016.07.007)

Nel contesto di questo progetto ho pubblicato 14 articoli su riviste internazionali, e ho presentato 2 comunicazioni orali e 12 poster a conferenze nazionali ed internazionali.

Progetti internazionali, nazionali e locali

- Coordinatore del progetto europeo Marie Curie IRSES "METALLACROWNS - Metallacrowns-based innovative materials and supramolecular devices"; 7mo Programma Quadro UE (2013-2017). In questo progetto coordino una rete internazionale di 7 Università e centri di ricerca (Università di Wroclaw e Poznan (PL), Paris-Sud (FR), Kiev (UA), Michigan (USA) e CNRS (FR)).

 (https://sites.google.com/site/metallacrowns/)

- Coordinatore del Progetto bilaterale di Grande Rilevanza Italia-USA "Development of porous magnetic Metallacrowns for sensing applications" (Dichiarazione congiunta a seguito della 12ma Conferenza sulla Cooperazione scientifica e tecnologica tra Italia e Stati Uniti d'America per gli anni 2016-2017). Partner USA: Prof. Vincent L. Pecoraro.

 (https://sites.google.com/site/metallacrownsmae2016/home)

- Coordinatore del Progetto bilaterale di Grande Rilevanza Italia-USA "De novo Designed Metallopeptides to Mimic Structural and Catalytic Copper Sites in Metalloproteins" (Dichiarazione congiunta a seguito della 10ma Conferenza sulla Cooperazione scientifica e tecnologica tra Italia e Stati Uniti d'America per gli anni 2011-2013). Partner USA: Prof. Vincent L. Pecoraro. Ente finanziatore: Ministero degli Affari Esteri.

(http://www.chim.unipr.it/denovopeptides/De_Novo_Designed_Metallopeptides_IT-USA/Home.html).

- Responsabile locale di unità per il progetto PRIN 2015 "Metal ions, dopamine, and oxidative stress in Parkinson's disease" (2015T778JW). Coordinatore Prof. Luigi Casella (Università di Pavia).

- Responsabile del progetto di Ateneo di mobilità per studenti laureandi "OVERWORLD" presso la University of Michigan (AA 2016/17).